树兰文化
第八届树兰医学青年奖获奖者：刘兴国教授
2022-09-22
[教育和科研经历]
刘 兴 国（1980.01.29 — ）， 线 粒体医学专家。生于山东省泰安市。2002年本科毕业于山东大学生物技术专业，2006 年 博 士 毕 业 于 清 华 大 学 生 物 学 专业。国家杰青、国家重点研发首席科学家。现任中科院广州生物医药与健康研究院研究员。在国际上独辟蹊径建立线粒体重塑调控多能性这一全新方向，首次将诱导多能干细胞技术应用到个体化药物毒性评价。以通讯或第一作者发表论文 40篇 , 近 5 年以通讯作者发表研究论文 21篇（ 篇 均 IF>12）， 其 中 17 篇 唯 一 通讯 发 表 在 Cell Metab（2 篇）、Nature Metab、Nature StrucMolBiol 等杂志。3 篇 F1000，6 篇封面，授权专利 6 项（1项 PCT）。获广东省自然科学一等奖（第一完成人）、国际生物物理学会“Young Bioenergeticist Award”。 任 Science Bulletin 执行编委、亚洲线粒体学会常务理事、中国生物物理学会常务理事。
[主要学术贡献]
刘兴国是国际知名线粒体医学专家，以诱导多能干细胞（iPSC）模型系统发现线粒体调控表观遗传的全新模式，同时利用 iPSC 和类器官技术阐明线粒体疾病的全新病理，首次将 iPSC 技术应用到个体化药物毒性评价。2011 年获国际生物物理学会“Young Bioenergeticist Award”， 2018 年担任国家重点研发首席科学家，2020 年获国家杰青，同年以第一完成人获广东省自然科学一等奖。兼任 Science Bulletin 执行编委，亚洲线粒体学会常务理事，中国生物物理学会常务理事。主要成就 :
一、以 iPSC 模型发现线粒体调控细胞核表观遗传的规律。发现线粒体氧离子信号调控 DNA 与组蛋白甲基化的规律（Cell Metab 2016、2018，唯一通讯）、 “表观组 - 代谢组 - 表观组”级联反应的新概念（Nature Metab2020， 唯 一 通 讯）、细胞器重塑调控多能性的新功能（Science Adv 2019, Autophagy 2017、2020，唯一通讯；EMBO J 2020，末位通讯）。
二、利用 iPSC 和类器官技术阐明线粒体疾病的全新病理及个体化药物毒性。发现线粒体 DNA 缺失综合征病人来源的肝 细 胞 的 凋 亡、 铁 死 亡 等 病 理（Nature StrucMolBiol2021, Hepatology 2015，Adv Science 2021，唯一通讯）。首次将iPSC 技术应用到药物毒性研究，教科书Drug DiscovToxicol 中新增一章介绍。
以通讯或第一作者发表 40 篇论文，近5 年来以通讯作者发表研究论文 21 篇（篇均 IF>12），其中 17 篇唯一通讯论文。3篇 F1000，6 篇封面。授权专利 6 项（含一项 PCT）。
[心路历程]
管却细胞变身事，自信人生双甲长
我儿时生长于孔孟之乡的齐鲁大地，在泰安一中的中学阶段萌发了做一名科学家的梦想。经过山东大学的本科和清华大学的博士学习后，2007 年的春天，我到美国费城托马斯杰斐逊大学的著名线粒体学家György Hajnóczky 教授实验室进行博士后工作。线粒体作为真核细胞内具有遗传物质的细胞器，调控能量代谢、凋亡、钙信号、氧化应激以及衰老等生理病理活动。针对线粒体动力学这一基本科学问题，我们提出了若干新概念：首先，鉴定了线粒体融合的两种基本模式。除完全融合外，发现了新型融合方式“kiss-and-run”。其次，线粒体外膜存在“半融合”（Hemifusion）的模式，通过线粒体蛋白的分布调节起凋亡功能。再次，在病理条件下，线粒体呈现出一种特殊的线粒体甜甜圈的环状形态——donut。
2010 年，我以中科院引进海外杰出人才来到中科院广州生物医药与健康研究院，建立自己的团队。“重洋一别后，岭南十年间”，在领导前辈同行的支持和帮助下，我们团队建立了线粒体调控干细胞这一在国际上独辟蹊径的研究方向。中科院广州生物医药与健康研究院具有先进的干细胞研究平台，在我国首先建立了诱导多能干细 胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）技术。iPSC 技术实现了体细胞重编程获得多能性，具有疾病模型、移植治疗的临床应用意义，同时为细胞转换机理研究提供了良好模型。iPSC 重编程机理在表观、转录层次被广泛研究，然而亚细胞水平的研究还很少。在亚细胞水平，有许许多多的细胞器，像是不同的车间，有秩序地进行生命活动，维持整个细胞的运转。在哺乳动物中，线粒体是一种特殊的唯一具有遗传物质的细胞器，它们具有自己的DNA，称为线粒体 DNA，具有“半自主性”。因此，细胞内具有遗传物质的细胞核、线粒体，在细胞命运发生转变时，是如何交流来调控的，是一个亟待回答的科学问题。细胞的英文“Cell”，同时也有“房间”的含义，当房间的用途发生转变，需要细胞核、线粒体这一对“夫妇”好好商量。
线粒体与细胞核的相遇上溯到二十亿年之前，彼时某年某月某日某一次拥抱，两个在一起，在一个细胞内共生共存，开始了跨越二十亿年的爱恋。此次连理，于是在地球上诞生了真核生物，绚丽的植物，活跃的动物，演化出如此灿烂的生命和智慧。进化过程中细胞核保存了很多线粒体的基因，使线粒体成为细胞的能量提供者。然而，反方向，线粒体如何调控细胞核是一个一直未回答的基本科学问题，我们团队从新颖的视野，研究线粒体与细胞核互作的细胞命运决定全新模式及生理病理意义。
首先，在生理方面，我们团队从离子、代谢、类核等多个角度系统描述了线粒体与细胞核的旷世奇缘。
线粒体的离子信号能否通过表观遗传修饰直接调控多能干细胞的命运一直不清楚。我们团队发现了 iPSC 重编程中线粒体氧离子信号调控细胞核 DNA 与组蛋白甲基化的规律，增添了核质互作的新模式。 “线粒体炫”是单个线粒体内超氧阴离子自发性的瞬间爆发，并伴随膜电势瞬间骤降的现象。研究发现重编程早期“线粒体炫”出现短暂激活，通过调控 DNA 去甲基化酶 Tet2 介导的 Nanog 基因启动子去甲基化从而促进重编程。进一步发现，承担线粒体内外膜间非特异性通透作用的通透转换孔在重编程早期会短时开放，通过活性氧调控组蛋白去甲基化酶 PHF8 及其辅基 alpha- 酮戊二酸，特异导致 H3K9me2 和 H3K27me 去甲基化从而促进重编程。该项研究揭示了多能性转换中线粒体氧离子信号的变化规律及直接表观遗传调控的新型作用机制，是细胞质信号调控细胞核的全新模式。线粒体的氧离子信号，特异打开细胞核重编程的 DNA 与组蛋白甲基化障碍；如同线粒体的明眸善睐，一横秋波打开了细胞核“返老还童”的青春之门，正是“明眸善睐处，青春之门开。不老泉何在，恰自秋波来”。（Liu X*, Cell Metabolism, 2016, 2018）
线粒体的代谢物直接调控了细胞核表观遗传的重塑，但对多能性的调控一直不清楚。我们团队发现 iPSC 重编程中线粒体代谢介导“表观组 - 代谢组 - 表观组”的信号级联反应，提出了跨界调控的新理论。Glis1 在重编程中结合并激活糖酵解基因，同时结合并抑制体细胞基因，提高了代谢物乙酰辅酶 A 和乳酸的水平，进而调控了多能性基因启动子上的组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，加速了多能性的获得。值得一提的，本研究发现由乳酸产生的新型组蛋白乳酸化修饰调控细胞干性。这是继组蛋白乳酸化修饰 2019 年 10 月在巨噬细胞极化中被发现后，首次发现此修饰调控细胞转换。该工作为研究细胞命运调控机理中的多层次调控及代谢物在多能性干细胞命运中的作用提供新视角和理论依据。这一“表观组 - 代谢组 - 表观组”的级联反应三部曲，正如蝴蝶效应中微风变飓风需要千里的混沌条件，又如那青花瓷的美丽在纯青炉火中需要渺渺烟雨共同塑就。
体细胞要返老还童，回到精卵“一如初见”的多能性状态，需要代谢这一跨界伏笔，正是“蝶恋转千里，天青等烟雨。若欲如初见，代谢为伏笔”。（Liu X*, Nature Metabolism, 2020）
线粒体类核由线粒体基因组折叠并与细胞核编码的蛋白包装形成的特殊亚细胞器结构，其组装和功能如何调控，是经典教科书上一个凾待回答的基本科学问题。我们团队发现，线粒体转录因子 A (TFAM) 与线粒体基因组的相分离介导了类核自组装，类核液滴的形成进而通过多相相分离凝聚转录起始、延伸和终止因子，并富集底物以促进转录，提出了一种由多相相分离驱动的线粒体类核自组装及转录调控新理论。所有真核生物的能量源泉来自线粒体基因组的组装与功能，线粒体的核酸与细胞核的蛋白的相变诠释了呼吸之源，正是“相遇相知相怜爱，半人半我半自在。敢问呼吸源何处？为有卿卿相变来”。 （Liu X*, Nature Structural & Molecular Biology, 2021）
其 次， 在 病 理 方 面， 我 们 团 队 利 用iPSC 和类器官技术阐明线粒体疾病的全新病理，首次将 iPSC 技术应用到个体化药物毒性评价。
线粒体相关肝病是急性肝功能衰竭的重要原因。线粒体 DNA 缺失综合征是由于维持线粒体 DNA 合成的核基因突变，线粒体DNA 含量严重减少，导致多组织器官功能障碍的遗传疾病。一类是 Alpers 综合征是线粒体 DNA 聚合酶 POLG 突变导致的，常有难治性癫痫等症状。丙戊酸是治疗癫痫的常用药，但是 Alpers 综合征的病人服用丙戊酸，经常会导致病人急性肝衰竭（约 1/3的病人服用丙戊酸 3 个月发生肝衰竭），原因一直不清楚。我们首次实现线粒体肝病这一类疾病的 iPSC 建模，在细胞水平阐明了丙戊酸诱发 Alpers 综合症肝毒性的机理，也为解决这一临床难题提供了靶点和候选药物筛选策略。更重要的是，这是除了体外疾病模型和体内细胞移植之外，首次将 iPSC技术应用到个体化临床药物毒性研究中，是这类临床问题的成功范例。著名药物安全专家 Yvonne Will 在其主编的教科书 Drug Discovery Toxicology 中专门一章介绍本成果。（Liu X*，Hepatology 2015）
另一类是线粒体脱氧鸟苷激酶 DGUOK突变导致的肝脑型疾病。患者大多出生后一年内死于严重肝衰竭。我们将高纯度 3D 肝类器官技术并结合 2D 肝样细胞分化技术应用于遗传性肝病研究，论证了线粒体 DNA缺失综合征疾病发生铁死亡这一全新病理，揭示了其临床肝脏铁过载的奥秘，并筛选出有效的抑制铁死亡候选药物。更重要的是，线粒体 DNA 缺失广泛存在于衰老、退行性疾病和其他遗传性疾病中，该发现具有广泛的潜在病理和治疗意义。（Liu X*，Advanced Science 2021）
我们团队多方位解锁了线粒体与细胞核之间共生共存、相恋相依的故事篇章。这些成绩的取得都是在平台、前辈、和朋友们的支持和帮助下完成的，我也积极投身为大家服务，担任了亚洲线粒体学会常务理事和中国生物物理学会常务理事，为领域发展特别是青年人才的成长尽力。同时担任了《科学通报》（英文版）等国产杂志的编委，为中国的本土品牌尽力。这一方向的未来工作可望进一步拓宽细胞命运决定的新模式，及在临床转化中的新应用。我们团队愿和各位同行一起，为人民的健康、长寿贡献力量，正是“管却细胞变身事，自信人生双甲长”。
[代表性著作]
[获奖者风采]
[提名人]
