树兰文化
第九届树兰医学青年奖获奖者：王迪教授
2023-03-15
[教育和科研经历]
王迪（1980.5.31 — ），生于辽宁省鞍山市。2003、2008 年毕业于武汉大学生命科学学院，分别获得学士和博士学位。专攻免疫代谢学研究，在损伤修复和肿瘤微环境中发现一系列免疫代谢调控对疾病发生发展的重要作用及其机制，在免疫代谢领域取得了系统性研究成果。现任浙江大学求是特聘教授，浙江大学医学院副院长，先后主持国家自然科学基金委杰出青年科学基金、优秀青年科学基金、重点项目 (2017, 2019)、重点研发专项，获得教育部“青年长江学者”，浙江省“万人计划”科技创新领军人才，浙江省杰出青年基金，浙江省有突出贡献青年科技人才，浙江省优秀博士论文导师 (2018, 2021)，药明康德生命化学研究学者奖，中国免疫学青年学者奖等。
[主要学术贡献]
王迪教授专注免疫代谢在炎症、损伤修复、肿瘤微环境等生理和病理场景中的复杂调控作用，取得了一系列具有原创性和系统性的研究成果，提升了我国在免疫代谢领域的学术地位。近些年以最后通讯作 者 发 表 代 表 性 论 文 包 括 Immunity (2016, 2018, 2021)，Science Immunology (2022)，Cell Metabolism (2022)，Molecular Cell (2019, 2020)，Developmental Cell (2022)，Nature Communications 等。 作 为 并 列 通 讯 作 者 发表 Gut，JEM，Cell Death and Differentiation等。 作 为 Immunity，Science Immunology, Nature Metabolism, Cell Research, National Science Review, Advanced Science, Cellular and Molecular Immunology, Autophagy, JACI 等杂志受邀审稿人，编写 Springer 图书《The Inflammasome》 相 关 章 节， 担 任 国 产 期 刊Life Metabolism 和 Fundamental Research 编委会成员。受邀到新加坡国立大学、澳门大学以及国内外学术会议做特邀学术报告。
主要代表性学术成就和贡献如下：
一、发现在 NLRP3 炎症小体活化过程中伴随着胆固醇合成调控元件 SCAP-SREBP2从内质网到高尔基体的转位以及 SREBP2 的切割成熟（Immunity，最后通讯）。
二、发现胆固醇代谢物胆汁酸作为内源 性 的 NLRP3 炎 症 小 体 抑 制 分 子， 通 过TGR5-cAMP-PKA 信 号 途 径 抑 制 NLRP3 活性并缓解炎症性疾病和 2 型糖尿病的发生（Immunity，最后通讯）。
三、发现丝氨酸、甘氨酸、一碳代谢（SGOC metabolism）在巨噬细胞炎症中的调控作用，揭示了氨基酸、葡萄糖、核苷酸代谢在调控炎症过程中的协同性（Molecular Cell，最后通讯）。
四、发现巨噬细胞 NLRP3 炎症小体巨噬细胞炎症小体活化过程中，去乙酰化酶HDAC3 的线粒体转位并去乙酰化脂肪酸氧化磷酸化关键酶 HADHA 从而帮助巨噬细胞获得线粒体代谢和形态的适应性，促进炎症的发生（Molecular Cell，最后通讯）。
五、首次报道焦亡分子 GSDMD 的非焦亡生理功能。发现 GSDMD 在稳态下对肠道杯状细胞分泌粘蛋白并形成粘液层从而维持肠道免疫稳态具有重要的调控作用（Science Immunology，最后通讯）。
六、首次报道焦亡分子通过切割不同片段在不同类型组织定居型巨噬细胞中发挥组织稳态而非焦亡的新型生理和生物学功 能。 拓 展 了 对 GSDMD 分 子 的 全 面 认 识（Developmental Cell，最后通讯）。
七、发现肿瘤微环境中存在高浓度钾离子的肿瘤微环境。发现高钾微环境通过调控肿瘤相关巨噬细胞表面的钾离子通道进而塑造肿瘤相关巨噬细胞的营养偏好和代谢转变，使其表现为促进肿瘤生长的表型和功能（Cell Metabolism，最后通讯）。
八、发现巨噬细胞膜电势是控制其在炎症过程中营养摄取和代谢转变的重要决定因素，首次将免疫细胞的电生理特性与其代谢重编程和免疫功能重塑联系起来，为 免 疫 代 谢 提 供 了 新 的 科 学 视 角（Nature Communications，最后通讯）。
九、发现 HBV 病人外周血中免疫细胞的代谢重编程特征和图谱（Gut，并列通讯）。
十、鉴定出炎症小体 NLRP3 的泛素化E3 酶及其调控炎症的分子机制（Cell Death and Disease，并列通讯）。
十一、发现 2 型免疫过程中 FceR 信号通路的下游新型调控通路和机制（JEM，并列通讯）。
[心路历程]
本人是浙江大学医学院免疫学系的王 迪， 近 些 年 的 研 究 专 注 于 免 疫 代 谢（Immunometabolism）在炎症、损伤修复、肿瘤微环境等生理和病理场景中的复杂调控作用，以期为免疫细胞在不同场景中的复杂功能提供代谢调控的研究视角和学术观点。更重要的，针对健康领域的瓶颈问题如炎症性疾病、代谢性疾病、肿瘤等，为这些重大疾病的诊断和治疗提供新的研究思路和潜在靶点。研究至今，我们课题组取得了一系列具有原创性和系统性的研究成果，近些年以通讯作者在 Immunity (2016, 2018, 2021)，ScienceImmunology (2022)，Cell Metabolism (2022)，Molecular Cell (2019, 2020)，Developmental Cell (2022)，Nature Communications (2022)，GUT (2021) 等 杂 志发表学术论文多篇。先后获得国家杰出青年基金、优秀青年基金、重点项目资助，教育部“青年长江学者”，浙江省“万人计划”科技创新领军人才，浙江省杰出青年基金，浙江省有突出贡献青年科技人才，浙江省优秀博士论文导师 (2018, 2021) 等。近年来，我们课题组取得了一系列的学术成果：包括（1）报道焦亡分子 GSDMD 的非焦亡生理功能。发现 GSDMD 在稳态情况下对于肠道杯状细胞分泌粘蛋白并形成粘液层从而维持肠道免疫稳态具有重要的调控作用。在肠道上皮细胞中特异性敲除 GSDMD 会导致小鼠在生理情况下缺失肠道粘液层并导致肠道微生物对上皮屏障的物理性贴附，而基因敲除小鼠对肠道病原菌感染也表现出更强的易感性。该现象的分子机制在于杯状细胞中活化的 GSDMD 会通过 Ca2+-Scinderin 依赖的细胞骨架重塑介导粘液囊泡外排。该研究揭示了 GSDMD 蛋白以非焦亡方式 (nonpyroptotic) 参与介导肠道杯状细胞分泌型囊泡的外排，塑造肠道屏障稳态的重要生理作 用。Nature Immunology 以“Mucus needs GSDMD”为题发表专评评述这项工作。（2）发现在 NLRP3 炎症小体活化过程中伴随着胆固醇合成调控元件 SCAP-SREBP2 从内质网到高尔基体的转位以及 SREBP2 的切割成熟。该研究首次证实炎症过程中胆固醇的合成与 NLRP3 炎症小体的活化紧密整合，为免疫和代谢在调节机制上的协同活化提供了新的理论依据。论文发表后引起了学术界的广 泛 关 注， 论 文 发 表 后 Nature Immunology以“Metabolic crosstalk”为题发表专评，认为该工作揭示“NLRP3 炎症小体的活化通过和 SCAP 的互作从而紧密地与细胞中胆固醇的感受和调节反馈通路协调起来”。（3）发现胆固醇代谢物胆汁酸作为内源性的 NLRP3 炎症小体抑制分子，通过 TGR5-cAMP-PKA 信号途径抑制 NLRP3 活性并缓解炎症性疾病和 2 型糖尿病的发生。论文发表 后 Nature Immunology 以“Bile acids block NLRP3”为题发表专评，提出“疾病相关的胆汁酸受体 TGR5 基因的单核苷酸多态性（SNP）可能与胆汁酸的这种免疫调节功能发生异常相关”。同时 Immunity 杂志以“PKA has the gall to oppose NLRP3”为题对该工作发表专评，介绍了本工作的研究结果和科学意义，并总结该研究在“胆汁酸抗炎作用的潜在应用以及 NLRP3 分子磷酸化介导泛素化调控机制方面具有重要意义”。（4）发现丝氨酸、甘氨酸、一碳代谢（SGOC metabolism）在巨噬细胞炎症中的调控作用，揭示了氨基酸、葡萄糖、核苷酸代谢在调控炎症过程中的协同性。本研究发现丝氨酸、蛋氨酸、SAM 等除了参与巨噬细胞代谢，还作为重要的免疫代谢物发挥免疫调节功能。这些研究成果将共同促进氨基酸代谢的免疫调控功能发掘，为临床治疗炎症性疾病提供新的学术观点和潜在靶点。（5）发现巨噬细胞 NLRP3 炎症小体巨噬细胞炎症小体活化过程中，去乙酰化酶 HDAC3 的线粒体转位并去乙酰化脂肪酸氧化磷酸化关键酶 HADHA 从而帮助巨噬细胞获得线粒体代谢和形态的适应性，促进炎症的发生。以往的研究显示 HDAC3 主要在细胞核中发挥组蛋白去乙酰作用调控基因的转录表达，本研究揭示了 HDAC3 的另外一种非经典功能并调控炎症的发生，通过线粒体转位并去乙酰化 FAO 关键酶 HADHA 从而帮助巨噬细胞获得线粒体代谢和形态的适应性，并表明 HDAC3 可能作为炎症过程中重要的脂代谢控制节点。这些发现为免疫代谢学和 NLRP3 炎症小体研究领域提供了新的学术观点，即免疫功能需要获得“代谢适应性”(metabolic fitness) 以及线粒体适应性以支持免疫细胞特定免疫学功能。
尽管在免疫代谢领域已经研究多年，但是仍然缺乏原始创新性更强的研究工作。。在接下来的科研工作中，本人将继续努力拼搏，希望在免疫代谢学的理论层面提出自己的学术思想和创新成果，为解决国家战略需求特别是卡脖子的临床问题贡献自己的一份力量。
[代表性著作]
[获奖者风采]
[提名人]
