（文汇报记者） 7月24日凌晨，一篇题为《肝硬化中肠道菌群的改变》的论著在国际顶尖期刊《自然》杂志上发表。论著的第一作者，是浙大一院传染病诊治国家重点实验室、感染性疾病诊治协同创新中心主任李兰娟院士。这是李兰娟带领团队在感染微生态领域取得的新突破。

       次日上午10点，记者见到李兰娟院士时，她一袭红衣、神采奕奕。年过花甲的她，依旧如传说中般“永远不知疲倦”。这一天，即使对于感染病学领军人物的李兰娟而言，仍然显得意义重大。从1994年开始，她就致力于微生态研究领域，踽踽而行20年，熬过数不清的不眠之夜，承受常人难以想象的压力，攻坚下又一科研堡垒。如今，论著在《自然》杂志的发表，意味着多年努力达到了一个新的高峰，仿佛精心培养的孩子终于成材：20年来，在感染微生态研究这一新领域，她带领的团队走到了国际领先水平。

      “目标坚定，行事如风。”李兰娟的学生们这样评价她，“所以，只要她想做，就没有做不到的事情。”多年来，李兰娟的工作状态一直是“连轴转”：飞往各国参加学术会议，前往外地会诊，刚回杭州，转眼又进了实验室。
     李兰娟奉行苏格拉底的一句话：“只要认准一个目标，并付诸于行动，持之以恒，那么就会收获人生的真谛。”而作为医者，她的人生真谛无非4个字：“治病救人”。“我人生最大的满足，便是帮助病人战胜死亡，重获生命的美好。当他们笑容满面地走出医院，并对我由衷感激时，我便体念到了最真、最善、最存敬意的感情。”李兰娟说。为了生命，她的脚步永不停歇。

      从“人工肝”到“微生态”

      时钟又过零时，实验设备仍在运转，年轻的医学生还在忙碌，这间位于浙大一院的实验室也一如既往地灯火通明。提及日常工作的状态，李兰娟笑笑，想起了学生们的一句玩笑话：“2013年和2014年，我们的团队都留在实验室里‘跨年’。后来他们说，李老师，我们是要在实验室里度过一生一世（取1314的谐音）啊！”
      她的团队核心人员秦楠说起一个细节：“面对每一个实验结果、每一份报告，李老师永远事必躬亲，一条条核对数据，逐字逐句修改内容。遇到问题，她便叫来负责这部分内容的学生，询问、讨论、解决……不知不觉已至深夜，有人开始犯困，她却从不露出一丝疲色，思路敏捷、井井有条，有时还会和年轻人打趣说：‘这就撑不住了吗？’”20年来，李兰娟和她的研究团队就是这样走过来的。春节时，有同行来医院看望她，也只能隔着实验室的玻璃遥祝新年快乐。
     此前，世人对李兰娟在微生态研究领域的了解并不多。她的名望，来源于她在肝病防治领域摘下的另一顶桂冠：人工肝。作为我国人工肝的开拓者，李兰娟开辟了人工肝治疗重型肝炎的新途径。
     上世纪80年代，全国重型肝炎病死率高达80%，目睹一个个鲜活的生命相继离世，刚刚开始行医生涯的李兰娟首次体会到了医者面对病魔的无力。“我们所在的114重病室仿佛被施了魔咒，凡进去的很少能够活着离开。”她说。肝炎的传染性，常使病人的家属都避而远之，李兰娟便亲手为因病毒性肝炎去世的病人擦净身体，换上寿衣，别上记录纸。“没有治好他，就让他一路走好。”李兰娟说。这也是医者的信念：有时治愈，常常帮助，总是安慰。
      一个偶然的病例让她寻找到了打破“死亡魔咒”的一线希望。一位患肝肾综合征、昏迷不醒的女病人被送入传染病科，被诊断为急性重型肝炎。由于病人无尿，她采用血液滤过透析的方法进行抢救，经过一周治疗，患者奇迹般地苏醒了，并逐渐康复。
      “血液净化技术肯定对重型肝炎有很大的帮助。”这个病例启发了李兰娟。找到了目标，她开始义无反顾地前行。1986年，李兰娟申请到了青年科研基金，拿到了3000元资助，开始带领课题组展开对人工肝的“攻坚战”。
     人工肝系统是一套体外循环装置，通过改进和整合血浆置换、血液净化、滤过等技术，暂时替代肝脏功能，使病人度过肝衰竭难关，为抢救和治疗争取时间。当时，即使在国际上，人工肝系统也是一项全新的技术，存在着诸如出血与灌流器凝固、低血压与心脏负荷过重等难以攻克的技术难点。在李兰娟的带领下，她的团队凭着一股韧劲，将难点一个一个“啃”下来：临床上，他们孜孜不倦地观察记录、分析总结；同时虚心向老专家请教，广泛查阅、收集国内外治疗重型肝炎的文献资料，对不同的治疗方法进行探索比较。经过十多年的努力，终于创立了一套完整的针对不同患者治疗的人工肝技术规范和治疗方法，使急性、亚急性重症肝炎治愈好转率从11.9%提高到78.9%，慢性重型肝炎治愈好转率从15.4%提高到43.4%。
     上世纪90年代开始，凭着在人工肝领域的贡献，李兰娟已经取得了杰出成就，她多次作为大会主席举办国际人工肝会议，并被誉为“国际上最大的人工肝组织的领头人”。但她的脚步并未停留，没有人想得到，1994年，李兰娟的科研开辟出一个全新的研究领域：感染微生态学。
      医学上的“微生态”概念，通俗地讲，就是人体内的细菌群落。这些微生物是人体有机的组成部分，分布于肠道、皮肤、口腔、呼吸道和泌尿生殖道，总重达到1.5公斤。这些细菌引起了李兰娟的关注，因为她发现，重症肝病除了常见的发热、黄疸、纳差、腹胀和腹泻等症状，还常常伴有自发性细菌性腹膜炎和内毒素败血症。
     那时，内毒素检测只能做定性检测，为观测内毒素变化，李兰娟花了近一年时间，创建了内毒素定量检测的方法，为后面的研究提供了重要手段。

    “内毒素是革兰氏阴性菌死亡后所释放的，革兰氏菌是肠道细菌的重要组成部分，它是如何在肝病患者的体内出现的？”为了将这一发病机制搞清，李兰娟决定进入这个完全空白的领域。

     今天，微生态学研究已经成为国际热点。但20年前，当李兰娟决定投身微生态学研究时，没有人看好她，甚至有人私下认为“这样的研究看不到希望”。受当时的技术条件所限，李兰娟的研究对象——肠道厌氧菌，用实验室一般的培养方法是难以培养出来的。1994年，李兰娟带着几个学生，在浙大一院感染科细菌实验室里，开始了对肝病微生态学的攻坚战。

     从单个菌种到菌群研究
     李兰娟的微生态第一个博士生吴仲文，是微生态研究创始阶段的骨干。对那段时光，他至今印象深刻。研究在一开始就陷入僵局，整整半年，无论更换哪种培养基，厌氧菌都无法培养成活。有个医生同行甚至下断言说，这是一个“不可能完成的任务”——与需氧菌相比，厌氧菌培养要困难得多，要在绝对无氧环境下培养，甚至连培养基中水分所含的氧都会严重影响培养的效果。
     “我们检验科的同事总是对我说，这一次检查下来又全是死的（菌），没有活的。”吴仲文说。他的境遇甚至被许多同学所同情，因为投入这样一项“没有希望的研究”，他的博士毕业论文都可能成为难题。
     然而，正是在无数次的失败中，李兰娟带领着学生摸索出了门道。通过对培养基的不断改良与调整，他们终于建立了培养方法，并在培养细菌的种类、质量上都超过了国外的水准。
     在实验中，肝病患者的内毒素之谜被解开了。李兰娟发现，正常人肠道内的有益菌数量超过有害菌，而重症肝炎病人则相反。根据这个结果，他们提出了微生态失衡的指标——B/E值，即有益的双歧杆菌与有害的肠杆菌科细菌的比值，比值越小，说明患者肠道微生态失衡越严重。如今，B/E值在临床上得到了应用，它简便灵敏，对判断微生态失衡及指导治疗具有重要意义。
      找到病因，就能对症下药。研究人员对60例内毒素血症阳性的肝炎病人，分别用微生态制剂(双歧杆菌)及肝泰乐进行对照治疗，患者血内毒素明显下降到正常范围，而对照组没有此现象，临床证实了双歧杆菌制剂能有效降低病人血内毒素含量。
      2001年，因为这些研究成果，李兰娟的团队获得浙江省科技进步一等奖，但她并未停下脚步，团队不断改进研究方法，从分子水平应用PCR－DGGE，Real-Time PCR技术研究肠道，建立感染微生态学研究技术平台，提出感染防治新策略，进一步探索肝病微生态的规律。
“简而言之，第一阶段，我们是一个一个菌来研究的，一共研究了8类细菌。第二阶段，我们开始研究一群一群细菌。”李兰娟说。
   有害菌会致病，为了治病，就要杀菌，这是传统的感染观念。但杀菌的过程中，却会出现新的问题：抗生素不仅消灭了有害菌，也杀死了有益菌，且会导致人体微生态失衡、细菌耐药性增强、难治性感染等问题。从感染微生态学出发，李兰娟的团队提出了“杀菌，也要促菌”的观点。当时，这种人体“环保”概念，让国内外学者耳目一新。她以此创立了感染微生态学新理论，为感染防治提供了崭新的思路，并出版了国内外第一部《感染微生态学》专著。她的团队构建覆盖全国30个省市1300家医院的全国细菌耐药监测网，是目前全球最大监测系统。
     李兰娟的丈夫，同为中国工程院院士，浙大一院的院长郑树森，是肝移植领域的泰斗级医生。他认为，李兰娟团队的研究，为肝移植病人的后续治疗提供了一个过去不曾注意到的方向：“肝脏移植后，虽然病人有了新的肝脏，但如果肠道微生态失衡，对新肝脏还是会有不利影响。过去，我们往往给肝移植病人长期服用免疫抑制剂和抗生素，也可能会引起病人的肠道微生态失衡，对预后产生不利后果。因此，我们应用了这个理论，对肝移植病人严格抗生素应用的指征，对免疫抑制剂也尽量限制在最低的水平，因此明显减少了继发感染，提高了患者的生存率。”
      如果将人体比作一个大工厂，那么，肠道与肝脏就是紧密相连的“营养加工厂”，一荣俱荣、一损俱损。“肠道菌群失调和肝功能衰退，互为因果。”李兰娟说，“肝病患者往往伴有肠蠕动下降、胆汁分泌减少等症状，加上抗生素应用和饮食不当等因素，导致肠道有益菌减少，有害菌增加，微生态失衡；失衡导致内毒素增加，通过细胞炎症因子促进肝细胞炎症、坏死，导致肝衰竭；而肝衰竭又进一步导致微生态失衡——这就成为了一个恶性循环。”对此，李兰娟的团队提出，要通过抗生素的合理应用，维护菌群平衡，阻断这一恶性循环的发生。
     发现了微生态失衡在重症肝病发生发展中的作用机制，成功培育当时国内唯一的无菌大鼠并通过国家鉴定，填补了当时我国的空白，为肠道微生态-代谢-免疫-感染的互动关系研究提供高等级动物平台。揭示了耐药规律，及时准确检测耐药菌，为合理应用抗菌药物提供感染微生态学依据。成果获得了2007年国家科技进步二等奖。

     李兰娟还从当时年近百岁的母亲、她和丈夫、儿子及孙女的身上收集样本，开展了“对中国四代同堂家庭的7名个体肠道菌大规模宏基因组及代谢的关联研究”，该研究将微生态与人体代谢进行了精确关联。

     从一片空白到国际顶尖

     实验室对李兰娟的吸引力，比任何地方都大。除了每周一雷打不动的专家门诊之外，李兰娟几乎每天都重复着“8点到实验室，工作到深夜”的循环   。
       今年1月10日，对李兰娟和她的15人团队来说，是个值得纪念的日子。一行人风尘仆仆从杭州赶赴北京，在人民大会堂接受了全中国最为重要的科技奖项——由国务院总理李克强亲手颁发的国家科技进步一等奖。国家主席习近平亦亲切地与李兰娟握手问候。
      随后，15位顶尖专家在人民大会堂台阶上匆匆留下合影，就是他们获得国家科技进步一等奖之后唯一的庆祝活动。李兰娟的下一个目的地，仍是实验室。
      李兰娟与丈夫郑树森同为国内肝病领域的领军人物，也同样忙碌不休：“早上我们都一早到医院，晚上回家的时候，他也迟，我也迟。经常是他在台上做手术，我在实验室讨论，弄到半夜一两点钟，一起回家。”

      御下严格，工作强度大，但李兰娟对学术的精益求精并没有吓退她的学生，反而不断吸引优秀人才与她共同前行。秦楠仍然记得，自己在2010年见到李兰娟时的场景：“当时我从美国读完博士回来，在深圳工作。李老师在深圳参加一个微生态高峰论坛，我听了她做的报告，就非常向往能与她一起工作。”
     与李兰娟共事的学生们说，她的身上具有一种磁石般的气场，这源于其对学生的毫无保留。虽然承担着艰巨的科研任务，但李兰娟仍然将“带学生”作为自己最重要的工作之一，从硕士、博士到博士后，李兰娟都亲自带教，医院的病房、人工肝治疗室、实验室、示教室、办公室以至于李兰娟家里的客厅都是他们师生探讨问题的场所。
      李兰娟领衔的感染微生态领域的研究得到国家973、863、国家自然科学基金重点项目等多项科研资助。随着技术的发展与研究方法的进步，人体微生态研究的地位早已今非昔比，它成为新的国际热点，与微生态研究相关的论文屡屡登上《自然》杂志封面，以“微生态”为主题的论文数量从2009年的不到500篇上升至2013年的4000篇以上。而已经在这一领域积淀逾20年的李兰娟，一旦插上宏基因组与生物信息学的翅膀，立刻一飞冲天，呈现出炫目的光彩。
          自2011年起，李兰娟的团队收集了181个来自于中国人肠道菌群的样本，其中包括98个中国肝硬化患者的粪便样本和83个健康中国人志愿者的粪便样本，通过采用新一代高通量的illumina测序技术，产出近860GB的碱基序列，并从中获得了269万个非冗余的人体肠道微生物菌群的基因集，其中36.1%为首次发现的基因。通过对基因标记物的聚类分析，团队发现了28种细菌与肝硬化密切相关，其中多个细菌是肝硬化患者中首次发现。此外，研究还首次发现肝硬化患者口腔菌侵入到肠道，而健康人中没有这一现象。团队还发现了15个高特异性和灵敏性的微生物基因，建立了预测疾病的模型，今后不仅有助于肝硬化诊断，还能用于肝硬化疗效的评估。
       这项历时3年的研究，进一步揭示了肠道菌与肝硬化的秘密，并在《自然》杂志上以论著形式发表。
       包括这篇论著在内的一系列科研成果，有一部分已经回到了临床，为解决疑难杂症提供了依据：以往，由于肝硬化与肝癌在早期都会出现结节，两者十分相似，给医生的诊断带来困难，传统的诊断方法仅有74%的准确率。而李兰娟却可以不看肝脏，而是通过检测患者肠道微生态中的代谢标记物，以90%以上的准确率做出早期诊断，这对肝癌鉴别诊断具有突破性的价值。
      20年来，在曾经没有人看好的微生态领域中，李兰娟通过不懈努力，一点点走到了国际领先水平，并建立了与之相称的雄厚的研究基础。如今，浙大一院拥有庞大的微生态学研究团队，15个国际顶尖的研究技术平台，大型仪器40余件，并与国际一流的研究机构广泛开展合作。2013年，第四届国际人类微生物组协会（IHMC）在杭州召开，会后李兰娟被选为本协会首任中国人主席，也是亚洲首位主席。而明年的第五届国际人类微生物组协会（IHMC）将在卢森堡举行，届时李兰娟也会带她庞大的微生态科研团队参会。

      从贫苦学子到医学院士

     回望近40年的从医的道路，李兰娟与团队一步一个脚印地走过风雨历程，浙大一院感染病的实验室里，永远有一盏明亮的灯，照亮科研的道路。
      李兰娟出生在绍兴农村，自幼喜爱读书，但求学之路并不平坦。1960年，她从绍兴夏履中心小学毕业，被保送到绍兴第一初级中学。1962年读初二时正逢国家困难时期，许多同学因为家境困难而退学。当时一起保送上初中的有6位同学，其他5位都陆续回家劳动。李兰娟一边劳动一边学习，曲折苦读，靠着助学金坚持读完了初中。
      接着，参加全省统一中考，当时省重点中学杭州第一中学（今杭州高级中学）老师去绍兴招生，李兰娟因成绩优异被录取。班主任亲自从绍兴城赶到夏履桥穷山沟，报告喜讯：“能被杭一中录取是学校的光荣，也是你成绩优异的结果”。
      家境贫苦，读高中更加艰难。开学前，她怀揣仅有的5元钱，独自踏上了赴省城求学之路。生活费和学费捉襟见肘，幸得善良的老师们的帮助，后来不仅学费全免，还为她发放助学金。
       1966年高中毕业后，李兰娟本来可以保送上大学。然而，文化大革命开始了，她只能回到家乡。对求知的渴望、对医学的挚爱，她在每月24元工资的代课老师和每天只有5个工分（相当于1毛钱）的赤脚医生之间，毅然选择赤脚医生。
        她走家串户，一根针、一把草地为农民服务，开展常见病治疗、外科脓肿切排、帮助产妇接生、给儿童接种疫苗、健康教育宣传等，真成了“全科医生”。还在田沟里查血吸虫钉螺，开新沟填旧沟灭螺；到每个农民家里收集大便进行大便孵化，普查血吸虫病，共检出200多例阳性病人。在医疗队指导下，李兰娟用锑剂给病人静脉注射治疗，练就了一手熟练的静脉注射技术。“双抢”期间，她背着药箱到田间地头巡回医疗，送人丹、十滴水等防暑药。她与乡亲们建立了深厚的感情，乡亲们都亲切地称呼她“兰娟”。
        1970年下半年，大专院校开始恢复招生，李兰娟被保送到浙江医科大学（今浙江大学医学院）上大学，并以优异成绩毕业留校，分配到浙江大学医学院附属第一医院，开始了倾注毕生的医学事业。
        从医近40年，李兰娟最开心的时刻，“一是把病人治好，二是实验获得结果，三是看到学生成材”。她的学生，如今遍布海内外，均成为医界的骨干力量。而在她的学生看来，从导师身上获益最多的，则是她在科研上孜孜不倦、精益求精的精神力量，“在实验室里的她，永远精力充沛，不知疲倦。若非源自内心的热爱，你没法做出这样的贡献，也无法获得这样的成就。”