[教育和科研经历]

       吴蓓丽（1979.01.28 — ）,生于河南省南召市。2006年毕业于清华大学生物物理专业，现任中国科学院上海药物研究所研究员，主要从事G蛋白偶联受体（GPCR）的结构药理学研究。她建立了GPCR结构生物学研究技术平台，并在短期内成功解析了多种GPCR的晶体结构，实现了我国GPCR结构测定零的突破，为相关功能研究和药物研发提供了重要的结构基础。发表SCI论文20余篇,影响因子总和360。现任上海市生物物理学会副理事长、中国生物物理学会分子生物物理分会理事等。

[主要学术贡献]

       吴蓓丽主要从事G蛋白偶联受体(GPCR)结构生物学研究，并开展基于结构的药物研发。近年来，在国际顶级学术期刊Science、Nature和Cell上发表6篇研究论文，其中第一作者1篇、通讯作者3篇。GPCR在细胞信号转导中发挥关键作用，与人体疾病密切相关，是最大的药物靶标蛋白家族，其结构解析是极具挑战性的科学难题。吴蓓丽解析了多种人源GPCR的三维结构，实现了我国GPCR结构测定零的突破。相关研究成果为GPCR的功能研究和药物研发提供了关键的分子结构基础，具有重要的理论意义和实际应用价值。获得了中科院百人计划、国家优秀青年科学基金和上海市浦江人才计划等人才项目的资助。2014年获“谈家桢生命科学奖创新奖”和“药明康德生命化学奖杰出成就奖”，被评为“中科院上海分院杰出青年科技创新人才”，2015年获“中国青年女科学家奖”。主要学术成就和贡献如下:
        一、 为抗艾滋病毒新药研发做出了突出贡献
解析了艾滋病毒共受体CXCR4和CCR5分别与配体分子结合的复合物晶体结构，揭示了不同药物分子的抗病毒机理，并已获得药效优于上市药物的候选药物。
       二、 为抗血栓药物研发提供了重要的结构基础
解析了重要的抗血栓药物靶标P2Y1R和P2Y12R分别与多种配体分子结合的复合物晶体结构，揭示了这两种受体蛋白与不同药物分子的相互作用机制，为抗血栓药物的优化改造和新药研发提供了重要的依据。

[心路历程]

       我2002年大学毕业后保送进入清华大学生物物理专业，师从著名结构生物学专家饶子和院士，饶老师不仅将我带入结构生物学之门，更使我在他的言传身教下，对科学有了新的领悟和追求。毕业后我随即赴美国Scripps研究所Raymond Stevens教授研究组开展博士后研究工作，开始接触膜蛋白相关的实验技术，以及膜蛋白的三维结构解析。2011年，回国加入中国科学院上海药物研究所，继续我的科研梦想。主要针对G蛋白偶联受体（GPCR）开展结构生物学研究，通过解析GPCR的高分辨率晶体结构，研究其结构与功能的关系，并开展基于GPCR结构的药物设计与研发。
       正如我的导师们给予我的建议，上海药物所的确是“研究GPCR的天堂”。在这里，我们很快建成了GPCR结构生物学研究技术平台，并于短期内成功解析了多种GPCR的高分辨率晶体结构，实现了我国GPCR结构解析零的突破。近年来，在国际顶级学术期刊Science、Nature和Cell上发表6篇研究论文，其中第一作者1篇、通讯作者3篇。
       GPCR超家族由800多个成员组成，是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号传导过程中发挥关键作用。GPCR与人体疾病密切联系，是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为作用靶点。GPCR结构是揭示其跨膜信号传导机制的基础，更是针对人体重大疾病开展药物研发的迫切需求。然而，GPCR结构的解析一直是极具挑战性的蛋白质科学难题，目前国际上仅有少数几个研究组具有解析GPCR高分辨率三维结构的能力。挑战与机遇并存，在多年的GPCR结构生物学研究中，我们取得了一系列在国内外学术界影响较大的科研成果：
       1. 趋化因子受体CXCR4的结构生物学研究
       人免疫缺陷病毒（艾滋病毒，HIV）的危害众所周知，人体感染该病毒可能导致艾滋病的发生。自1981年美国发现首例艾滋病患者以来，艾滋病迅速发展成全球规模的流行病，已导致全球约三千万人死亡。艾滋病毒感染人体细胞的第一步是病毒与细胞的膜融合，这一过程由病毒表面糖蛋白gp120与细胞表面的受体CD4以及共受体CCR5或CXCR4共同作用完成。为了阐明艾滋病毒侵入细胞的分子机制，科学家们进行了大量的研究，但是共受体CCR5和CXCR4的结构与功能关系一直未能被明确阐明。
       我们希望通过解析两种艾滋病毒共受体的三维结构，为深入理解艾滋病毒感染人体细胞的分子机制提供结构基础。在进行博士后研究工作期间，我成功解析了CXCR4分别与两种配体结合的复合物晶体结构。CXCR4结构是第一个被解析的以蛋白质分子为天然配体的GPCR结构，对于全面了解不同类型GPCR对细胞外信号的识别、传导机制具有重要的意义。我们基于CXCR4的晶体结构搭建了艾滋病毒表面糖蛋白gp120与CXCR4以及细胞受体CD4结合的复合物模型，为研究艾滋病毒感染人体细胞的分子机制提供了依据和线索，并有助于靶向CXCR4的抗艾滋病毒感染药物的研发。
       上述研究成果于2010年11月在Science上发表（Science, 2010, 330: 1066），随即被英国广播公司 (BBC) 等多家媒体报道，以“Molecule structure offers clue to HIV and cancer treatments”为题突显了CXCR4结构对艾滋病和癌症治疗的重要意义。到目前为止，该论文已被引用781次，对国际相关研究领域产生了较大的影响。例如，Michael M. Mysinger等在PNAS（2012, 109: 5517）发表了基于CXCR4结构配体发现的研究论文，指出“CXCR4结构为研发治疗癌症、病毒感染和炎症等疾病的新型药物提供了基础”。
       2. 趋化因子受体CCR5的结构生物学研究
       在CXCR4结构解析的基础上，我们继续深入，对另外一种艾滋病毒共受体CCR5开展结构生物学研究。目前仅有少量CCR5抑制剂被成功研制，因此与其它结构已知的GPCR相比，CCR5的结构解析更具挑战性。通过与药物所不同领域专家的合作，我们在2013年成功解析了CCR5与抗艾滋病毒药物马拉维若（Maraviroc）结合的复合物晶体结构。不同类型艾滋病毒使用不同共受体入侵人体细胞，CXCR4和CCR5结构中的配体结合区域在大小、形状和电荷分布上表现出巨大的差异，这些结构差异为两种共受体识别不同类型艾滋病毒提供了结构基础。这些发现有助于深入理解艾滋病毒与共受体的作用模式，并为研发抵抗不同类型艾滋病毒感染的新型药物提供了直接依据。此外，CCR5结构揭示了Maraviroc的抗病毒机理——能够将受体分子的构象稳定在非活性状态，使CCR5无法识别艾滋病毒，从而达到抑制艾滋病毒感染的目的。这种异构调节机制的阐明为靶向GPCR的新型异构配体药物的研发提供了线索和依据。
       上述研究成果于2013年9月在Science上发表（Science, 2013, 341: 1387）。鉴于该项成果的重要性，发表当日，美国Science杂志社-美国科学促进会专门在上海召开新闻发布会介绍此项研究成果，这是Science杂志社第二次在中国召开有关生命科学领域研究成果的新闻发布会。人民日报、中央电视台、SciBX等数十家国内外媒体随即进行了报道。Science也同期刊载评述，认为“CCR5结构将有助于新型抗艾滋病毒感染药物的研发”。国际知名学术期刊Cell在“前沿科研－精选”（Leading Edge – Select）专栏中对该成果进行了推介，称该项成果是“有助于理解艾滋病毒与人体细胞相互作用关系的最新研究进展”。
       CCR5结构的成功解析不是终点，而是我们药物研发工作的起点。我与上海药物所的药物研发团队合作，开展基于该结构的药物设计和筛选，目前已进入全面的临床前研究阶段。已获得数种药效优于Maraviroc的药物先导化合物，并申请中国专利和国际专利，有望开发成一类新型抗艾滋病毒药物。
       3. 嘌呤能受体P2Y12R和P2Y1R的结构生物学研究
       嘌呤能受体P2Y12R和P2Y1R的激活可使血小板发生聚集，在血栓性疾病发生过程中发挥关键作用，是极其重要的抗血栓药物靶标。我们与赵强研究组合作解析了P2Y12R分别与拮抗剂和激动剂结合的复合物晶体结构，这是首次同时测定一种GPCR在多种状态下的三维结构。通过比较发现，不同类型配体分子的结合诱使受体的胞外区域结构发生巨大的变化，这一现象揭示了P2Y12R胞外区构象变化对于其功能调节的重要性。P2Y12R结构的解析对各种血栓性疾病药物的改进和研发具有重要意义。P2Y12R结构相关的两篇研究论文于2014年5月同刊发表于Nature（Nature, 2014, 509: 115和Nature, 2014, 509: 119）。审稿人评价：这一研究成果“对于心血管疾病的治疗与药物研发具有重要的价值”，同时，“两篇文章形成令人信服的组合，将对P2Y12R乃至整个GPCR的研究产生重要影响”。德国Neuroallianz 联盟将上述两篇论文评为2014年最佳论文。
        与此同时，我们也专注于P2Y1R的结构研究，于2015年成功解析了P2Y1R分别与核苷酸类拮抗剂MRS2500和非核苷酸类拮抗剂BPTU结合的复合物晶体结构。首次发现了与GPCR受体常规配体结合口袋以外区域作用的配体分子，颠覆了人们对于GPCR配体结合模式的传统认知，为未来开展GPCR的功能研究和药物研发指明了新方向。上述研究成果于2015年3月以Article形式发表于Nature（Nature, 2015, 520: 317）。审稿人评价：“该研究结果既使人吃惊又令人兴奋，将为GPCR药物研发带来新的契机”，“可帮助药物研发公司研制出药效更强的新型P2Y1R抑制剂，为治疗血栓性疾病提供更加可靠、有效的治疗手段。”
       上述研究成果不仅有助于深入理解不同类型GPCR进行细胞信号传导的机理，揭示人类重大疾病发生和发展的分子机制，更为新型药物研发提供结构基础，具有重要的理论和实用意义。
       今后，我将继续致力于与人体重大疾病相关重要GPCR的结构与功能研究，并力争将研究成果与新型药物的设计与研发结合，以获得药效更好、副作用更低的创新型药物，更好地服务人民，为提升我国医药研究水平，促进国民健康做出贡献。

[代表性著作]

[获奖者吴蓓丽教授风采]

[提名人]